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栗占国教授:2021风湿免疫重要研讨发展、攻略更新

发布时间:2022-01-24 16:19:26 来源:华体会直播

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  2021年,风湿免疫范畴在根底和临床研讨方面均取得了重要发展,本文对2021年宣布的首要临床研讨及医治引荐和一致进行概括,供同路们参阅。

  2021年, Lancet 宣布了Humby等的多中心、敞开标签临床Ⅳ期随机对照实验,实验为期48周,意图为比较托珠单抗和利妥昔单抗在经过滑膜B细胞状况进行分层、对肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂反响欠安的类风湿关节炎(RA)患者中的效果[1]。患者在医治前行滑膜活检,在安排学上被分类为B细胞丰或寡,并在RNA测序后经过B细胞分子特征从头分类。患者随机分配承受托珠单抗和利妥昔单抗医治。

  成果显现,在安排学上分类为寡B细胞的RA患者中,托珠单抗和利妥昔单抗的效果没有明显差异,而在滑膜活检RNA测序显现寡B细胞的RA患者中,托珠单抗组有更高的医治反响,临床疾病活动度下降³50%的患者份额为63%,而利妥昔单抗组仅有36%。该研讨成果提示,滑膜安排免疫学等特征与临床医治反响更相关。因而,针对不同RA患者免疫及炎性改动挑选个体化用药是RA缓解的要害。

  2021年6月美国风湿病学会(ACR)更新了2021RA医治攻略,在合格医治、缓解病况抗风湿药物(DMARDs)的优先运用次序、减停计划以及激素的合理运用方面提出了44条引荐主张[2]。详细内容如下:

  别的,除了更新2015版攻略中说到有严峻感染史患者及兼并心功用不全患者的用药主张外,还添加了对皮下结节、肺部疾病、淋巴安排增生性疾病、乙肝感染、非酒精性脂肪肝、无感染的持续性低丙种球蛋白血症以及非结核分枝杆菌性肺病人群的用药主张。

  RA患者病况缓解后是否能够减停、怎么减停DMARDs药物是临床上的热点问题。 JAMA 上宣布了Lillegraven等的ARCTIC REWIND研讨,将160名处于临床缓解期的RA患者随机分到安稳剂量和半剂量csDMARDs医治组,随访12个月,成果显现半剂量组有25%(19例)的患者呈现疾病活动,而安稳剂量组仅有6%(5例),证明处于临床缓解期的RA患者运用半剂量csDMARDs保持医治比较安稳剂量更易复发[3]。该研讨为缓解期患者的稳固医治战略供给了参阅。

  别的一项宣布于 Lancet Rheumatol 上的多中心、前瞻性、随机对照Ⅲ期实验(RETRO)也比较了病况已安稳缓解的RA患者运用DMARDs药物保持、减量(50%)和逐步停用之间的不同,首要结尾是12个月时到达依据红细胞沉降率的28个关节疾病活动评分(DAS28-ESR)持续缓解且无复发的患者份额[4]。

  成果标明,保持剂量组12个月的缓解率为81.2%,减量组为58.6%,停药组为43.3%( P =0.0005)。与保持剂量组比较,减量组的复发危险比为3.02(95%CI,1.69~5.40; P =0.0003),停药组为4.34(95%CI,2.48~7.60; P 0.0001)。大多数复发患者在从头承受原剂量DMARDs后从头到达病况缓解。此项研讨提示,有约一半患者确实可在减量或停药的状况下到达持续缓解状况。但与保持剂量比较,削减或停用DMARDs会明显添加复发危险。

  北京大学人民医院牵头对亚太风湿病学会联盟(APLAR)国家及区域17个中心的RA患者缓解率展开了实在世界多中心、大样本横断面调查研讨。成果显现,亚太区域的RA临床缓解率较低,RA患者仅有62.3%、35.5%、30.8%、26.5%、24.7%和17.1%别离到达依据C反响蛋白的28个关节疾病活动评分(DAS28-CRP)、DAS28-ESR、临床疾病活动指数(CDAI)、简化疾病活动指数(SDAI)、Boolean和CliDR缓解规范[5]。

  对低缓解率的原因进行剖析,成果显现,在亚太区域,csDMARDs仍是首要用药,甲氨蝶呤运用剂量缺少(18.9%的患者运用剂量10mg)以及生物/靶向组成DMARDs(b/tsDMARDs)的低运用率(17.9%)与缓解率较低有关。而男性、年青患者、兼并症少、较少系统性劳累、运用生物制剂以及不长时刻运用糖皮质激素(GC)的RA患者,缓解率更高,预后更好。本研讨为RA患者缓解现状以及缓解相关要素供给了数据,对RA的规范化医治有重要意义。

  2021年7月,APLAR拟定了首个SLE医治引荐定见,宣布在 Int J Rheum Dis ,包含4条整体准则、10条一般医治战略以及20条首要器官劳累办理主张[7]。以病况缓解或低疾病活动度为方针,削减器官损害、保证患者长时刻生计和进步日子质量。一切SLE患者应惯例运用羟氯喹(有忌讳证者在外)。

  关于GC,主张应运用最小有用剂量。吗替麦考酚酯(MMF)或规范剂量环磷酰胺联合中等剂量GC用于活动性狼疮肾炎(LN)的诱导医治计划(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型),且主张保持医治时刻≥5年以防复发。中-高剂量GC联合环磷酰胺是严峻神经精神性狼疮及严峻或危及生命的SLE的一线医治。别的,主张还指出,鉴于医治的副效果,免疫抑制医治不该仅依据血清学活动而启用或调整。

  2021年, Lancet 宣布了伏环孢素的随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期临床实验,实验对比了179例运用伏环孢素的LN患者和178例对照组患者在用药第52周时的应对状况,两组患者都运用了MMF和快速减量的低剂量GC作为布景医治[8]。实验成果显现,运用伏环孢素医治的患者41%(73例)呈现了彻底应对,而对照组为23%(40例),标明伏环孢素可进步LN患者的彻底应对率,且与对照组具有类似的安全性。

  张霞等宣布于 Rheumatol Ther 的一项研讨调查了10名经两种以上的传统免疫抑制剂医治效果欠佳的难治性LN患者在加用低剂量IL-2医治12周后的各项临床目标,成果显现悉数患者的尿蛋白水平下降,并伴尿红细胞下降及血双链DNA水平下降[9]。证明了低剂量IL-2在难治性LN医治中的有用性和安全性,可作为靶向性生物医治药物。

  《新英格兰医学杂志》(NEJM)本年宣布了Mougiakakos等关于CAR T细胞医治难治性SLE的通讯文章[10]。一名20岁重度难治性女人SLE患者承受自体CD19CAR T细胞医治后,临床病况与血清学目标同步缓解。该病例陈述提示CD19 CAR T细胞疗法或许使难治性SLE缓解。鉴于B细胞在各种严峻本身免疫病中的效果,靶向B细胞抗原的CAR T细胞疗法的效果及可行性需进一步研讨。

  Soret等2021年在 Nat Commun 发文,剖析了300多名欧洲枯燥综合征(SS)患者行列的全血样本,选用转录组学、基因组学、表观遗传学、细胞因子表达和流式细胞术数据,结合相关临床参数,确认了SS患者的四个具有不同免疫失调形式的亚组(C1-C4)。C1组具有最强的Ⅰ型和Ⅱ型基因富集的IFN特征,表达Ⅰ型和Ⅱ型IFN丰度高于C3(中等)和C4(最低),C4组具有较强的Ⅰ型与中等的Ⅱ型基因富集,而C3组则相反,C2组体现出较弱的Ⅰ型和Ⅱ型IFN特征[11]。将疾病分为不同亚组有助于对疾病的了解,以及在临床实验中评价患者对医治的反响。

  ACR和血管炎基金会(VF)宣布了2021年巨细胞动脉炎(GCA)和大动脉炎(TAK)医治攻略。关于GCA,在确诊性查看方面,主张疑似患者在开端口服GC的2周熟行单侧、长节段(1cm)颞动脉活检,主张新确诊的患者行无创性血管成像来评价大血管劳累;在药物医治方面,主张新确诊的、无脑缺血体现的患者开始医治为每日口服大剂量GC联合托珠单抗,主张有视力损害危险的患者开始医治为静脉GC,主张活动性颅外大血管劳累、在承受中高剂量GC医治呈现疾病复发及伴有脑缺血症状的患者口服GC联合非GC免疫抑制剂医治,主张有严峻或血流受限的椎动脉或颈动脉劳累的患者加用阿司匹林[13]。

  关于TAK,在药物医治方面,主张活动性、重症患者开始医治为大剂量口服GC联合非GC免疫抑制剂,病况缓解≥6~12个月后逐步减停,主张难治性患者加用TNF抑制剂,主张印象学上既往血管病变呈现无症状发展、但无炎症痕迹的患者持续当时医治要优于强化/改动免疫抑制医治。而活动性TAK伴严峻颅脑或椎基底动脉劳累的患者应加用阿司匹林或其他抗血小板医治。

  ACR和VF在2021年还联合发布了首个结节性多动脉炎(PAN)医治攻略,在辅佐查看方面主张疑似/存在严峻腹部劳累病史的患者进行腹部血管印象学查看;在医治方面,关于新确诊为活动性、重症PAN的患者,有条件地主张开始医治为环磷酰胺和大剂量GC,优于单用大剂量GC,且环磷酰胺联合GC优于利妥昔单抗联合GC[14]。而关于非重症PAN患者,有条件地主张运用免疫抑制剂和GC联合优于单用GC。关于非环磷酰胺的免疫抑制剂联用GC难以操控病况的患者,可换用环磷酰胺。新确诊、经环磷酰胺医治完成缓解的患者可换用另一种免疫抑制剂进行保持缓解医治。

  2021年,ACR和VF还发布了抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎的办理攻略,关于疾病活动、缓解等名词给出了详细界说,为活动性、重症肉芽肿性多血管炎/显微镜下多血管炎(GPA/MPA)患者以及处于不同疾病阶段的嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)患者的诱导缓解医治和保持医治给予了主张[15]。

  肺间质病变是系统性硬化症患者预后欠安的首要原因。2021年宣布于 Lancet Respir Med、 为期52周的临床研讨SENSCIS是现在尼达尼布针对系统性硬化症相关间质性肺疾病(SSc-ILD)患者的最大规划随机对照实验,其对比了138例一起运用MMF和尼达尼布的患者和140例独自运用MMF患者的肺功用改变状况,成果显现联合运用组用力肺活量(FVC)均匀年下降率较单用MMF组削减26.3ml。

  联合运用组中有29%的患者FVC下降率大于3.3%,而在独自运用MMF组中为40%[16]。成果标明,尼达尼布可减缓SSc-ILD患者的肺功用下降,MMF和尼达尼布联合运用为SSc-ILD患者供给了一种安全的医治挑选,但仍需更多的数据来比较初始联合医治相关于序贯医治的好处。

  骨关节炎(OA)是一种常见的致残性疾病,现在缺少有用医治办法。Steinberg等在 Nat Commun 上宣布研讨,将遗传学与转录组学及蛋白质组学相结合,经过剖析115例OA患者的软骨和滑膜,发现受损较重及受损细微安排的分子特征,在不同安排和组学水平构建分子性状位点,确认OA相关遗传信号的或许效应基因,在疾病的病因学方面提出新见地,为药物研制供给方向[17]。

  低剂量IL-2的效果现已在多种本身免疫病的临床实验中得到证明,有着很好的临床远景。但其半衰期短,需求频频给药以保持效果,这为临床运用带来不便利。2021年, Nat Bio Eng 宣布了张烜和周德民团队的研讨,经过对IL-2上特定位点进行聚乙二醇(PEG)润饰,取得长效IL-2,诱导调理T细胞(Treg)活化并扩增,然后减轻炎症免疫反响。此研讨有望进一步转化,使IL-2的运用更为便利可行[18]。

  以上为2021年风湿免疫范畴的首要临床发展,其对知道发病机制、进一步研讨以及辅导临床实践有重要意义。

  北京大学人民医院临床免疫中心及风湿免疫科主任、北京大学临床免疫中心主任,“973”首席科学家,国家出色青年基金取得者, 获吴杨医学奖和北京大学国华出色学者奖。中华医学会风湿病学分会前主委,我国免疫学会临床免疫分会主任委员,世界风湿病联盟(ILAR)和亚太风湿病联盟(APLAR)前主席,WHO骨与肌肉疾病委员会(ICC)委员。《中华风湿病学杂志》和 Rheumatology & Autoimmunity 主编, Clin Rheum 、 IJRD 和《北京大学学报》(医学版)副主编, Lancet Rheum 、 Nat Rev Rheum 和 ARD 等杂志编委。在 Nat Med 、 Immunity 、 Lancet Rheumtol 及 Science 等宣布SCI论文360余篇,当选爱思唯尔我国高被引学者。

  北京大学人民医院风湿免疫科主任医生、教授,博士研讨生导师。从事风湿免疫临床作业二十余年,研讨方向为类风湿关节炎的发病机制及免疫医治。掌管国家自然科学基金两项及教育部回国人员发动基金、ILAR等项目,以榜首或通讯作者宣布SCI论文及中心期刊论文三十余篇,曾取得我国免疫学会优秀论文、APLAR青年研讨者奖、北京免疫学会青年学者奖。为 Clinical Rheumatology 、 International Journal of Rheumatic Diseases 、 Chinese Medical Journal 等杂志审稿人。

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